Mariano Barbacid: “El problema no es que los investigadores salgan al extranjero a formarse, es que no pueden volver a España”
El científico lamenta que el valor que recobró la ciencia durante la pandemia se haya esfumado. Cuenta que los investigadores descartan el país por el bajo salario y las malas condiciones laborales, sin laboratorios donde trabajar
Afable, irónico, siempre didáctico. El reconocido científico Mariano Barbacid (Madrid, 1949) recibe a este diario en su pequeño y austero despacho del CNIO, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas que fundó y dirigió, para hacer balance del estado de la investigación en España, a propósito del Día Mundial de la Ciencia y la Tecnología, celebrado el pasado día 10. “La financiación y los sueldos son muy inferiores en España”, critica el biólogo molecular, que centra su trabajo en el tumor de páncreas.
El también investigador de la Fundación CRIS contra el cáncer aprovecha la ocasión para hacer una corrección, aunque admite de inmediato que no hay forma de subsanarlo. “En España se ha generalizado el término covid para hablar del virus, y es un error. Es la covid, del inglés coronavirus disease, la enfermedad por coronavirus, y el SARS-CoV-2, que lo causa”.
P. En 2021, en una entrevista a este periódico, decía que la pandemia sirvió para demostrar el valor de la ciencia, ¿se ha mantenido y ha servido para avanzar en este capítulo?
R. Aquello está ya olvidado, desgraciadamente. La financiación de los proyectos de investigación ha subido, pero no lo suficiente, por lo que aún no se han recuperado los niveles que tuvimos en 2009-2010. En mi caso particular, el dinero público que recibimos para los proyectos de investigación solo nos cubre alrededor de un 25% del coste total de nuestras investigaciones. De hecho, sin la financiación procedente de la Fundación CRIS contra el cáncer, no podríamos hacer lo que estamos haciendo.
El valor que recobró la ciencia en la pandemia está ya olvidado
P. ¿Cuánto aporta esta entidad?
R. Su aportación representa uno de sus proyectos más ambiciosos en el área preclínica. Se trata de medio millón de euros anuales por tres años. El que tenemos con el ministerio es de 150.000 euros, menos de la mitad.
P. ¿España sigue quedándose entonces a la cola frente a Europa?
R. Sí, al menos la Europa de primer nivel. En España, la financiación de los proyectos y los sueldos son muy inferiores. Ya no podemos atraer talento de fuera. Por ejemplo, los investigadores posdoctorales cobran 26.000 euros; en Suiza, 80.000. En los medios de comunicación tienen la costumbre de hablar de la fuga de cerebros y ese no es el problema. El problema no es salir al extranjero para formarse, es que, una vez formados, no pueden volver si quieren mantener una investigación como la que han estado haciendo fuera. El problema para muchos investigadores españoles, que se han labrado un prestigio fuera de nuestras fronteras, es que no podrían mantener ese nivel de productividad si vuelven a España. La carrera científica es un poco como la deportiva, si estás tres años sin correr, cuando vuelves, no eres el mismo. Hay muchos que, cuando regresan, lo dejan: dan clases o trabajan en una CRO [organización de I+D por contrato]. La investigación no puedes hacerla solo en casa por las tardes, tienes que tener una infraestructura.
P. Alguna anécdota que pueda compartir de sus conversaciones con investigadores españoles.
R. Hace poco me invitaron a dar una charla en Suiza a investigadores ya establecidos en instituciones de ese país, Francia e Italia. Todos me decían, ‘yo estaría encantado de volver a España mañana mismo, pero, con lo que me ofrecen, no voy a tirar por la borda los 12-15 años que llevo ya aquí’. Yo no hubiera vuelto al país si no me hubieran ofrecido cómo crear y poner en marcha el CNIO. Esto no quiere decir que a todo el mundo que vuelva se le tenga que ofrecer la creación de un centro de investigación, pero sí el poder mantener las mismas condiciones de trabajo que han podido conseguir fuera. Traer de vuelta a científicos para que no puedan seguir rindiendo al mismo nivel sería algo desaconsejable.
Los ensayos clínicos están teniendo un impacto importante en la investigación clínica: hay muy buenos oncólogos y hospitales
P. ¿Qué importancia tiene la colaboración público-privada y la ley de mecenazgo?
R. En España, la filantropía sigue siendo una asignatura pendiente: sigue habiendo poca. El español no está acostumbrado a donar dinero para la investigación científica, aunque se va cambiando poco a poco, entendiendo que la financiación pública, aunque mejorara, nunca va a ser suficiente. Respecto a la empresa privada, hay que distinguir entre la industria farmacéutica y las startups. De las primeras, al menos en el campo de la oncología, las nacionales tienen muy poca incidencia. Y en el caso de las multinacionales, en dicha área, que yo conozca solo Lilly tiene una posición relevante. El resto se limita a financiar ensayos clínicos. Al menos esta actividad, derivada en parte por el excelente nivel profesional de nuestros oncólogos y hematólogos y por el reducido coste operativo en comparación con los otros países, está teniendo un importante impacto en el desarrollo de la investigación clínica, especialmente en los grandes hospitales.
P. Se ven ya casos de cáncer de páncreas con 40 años. ¿A qué se debe su aparición a edad temprana?
R. No se conocen aún las causas y es un área que no trabajamos. Hay varios tipos de cáncer de páncreas, pero el problema es que siempre hablamos en singular, como si fuera una enfermedad única. El 90% corresponde al adenocarcinoma ductal, el de peor pronóstico. Esos tumores están causados por una mutación en uno de los primeros oncogenes humanos que descubrimos hace más de 40 años, el de KRAS. Este tipo ya causa más mortalidad que el de mama, pese a que este último tiene una muchísima mayor incidencia. El cáncer de páncreas es la tercera causa de muerte por tumores y se calcula que para 2030 sobrepasará a los colorrectales, convirtiéndose así en la segunda causa de decesos, solo por detrás del de pulmón. Además, hay otro aspecto importante y es la falta de nuevas terapias. El fármaco más usado, la gemcitabina, se aprobó en 1997. El más reciente, Abraxane [nab-paclitaxel, que comercializa Celgene], se aprobó hace más de 12 años y además se trata simplemente de una nueva formulación de Taxol, un viejo fármaco aprobado por la FDA [el regulador estadounidense] en 1998.
Se calcula que el cáncer de páncreas será en 2030 la segunda causa de muerte por tumores tras pulmón, superando al colorrectal
P. ¿Se ha estancado la investigación en esta área?
R. Lo que se ha estancado son los tratamientos y, por ende, la respuesta de los pacientes, pero no la investigación. De hecho, en 2021 se han aprobado los primeros inhibidores selectivos de KRAS, el oncogén iniciador del cáncer de páncreas, después de casi 40 años de espera. Esto ha generado mucha euforia. Desgraciadamente, los resultados clínicos obtenidos especialmente en pacientes con cáncer de páncreas [los oncogenes KRAS también son responsables de un 25% de los adenocarcinomas de pulmón] han sido bastante decepcionantes: si bien son menos tóxicos que los fármacos existentes hasta ahora, la media de supervivencia ha sido tan solo de siete meses. Así que habrá que seguir investigando para descubrir tanto nuevas terapias como mejores inhibidores de los oncogenes KRAS.
P. ¿En qué se ha de trabajar entonces?
R. Primero, hacer mejores inhibidores. Antes tenemos que entender por qué se producen resistencias. En pulmón se producen rápidamente, pero en páncreas casi no les da tiempo, porque casi no tienen actividad antitumoral. Nosotros llevamos trabajando desde hace bastante tiempo en la inhibición de la ruta de señalización de estos oncogenes. Nuestro trabajo se basa en la eliminación sistemática de dianas que potencialmente pueden tener una actividad terapéutica mediante manipulación del genoma de ratón. Hace ya cinco años que, eliminando dos dianas, conseguíamos que desapareciera un porcentaje de pequeños tumores en modelos experimentales. Ahora, gracias a la financiación que nos proporciona desde hace tres años la Fundación CRIS contra el cáncer, hemos identificado una tercera diana que parece inducir la desaparición de la practica totalidad de los tumores ensayados. Unos resultados que esperamos poder publicarlos pronto. Ahora el reto futuro consiste en conseguir los mismos resultados utilizando inhibidores selectivos, que quizás algún día puedan convertirse en fármacos que puedan llegar a los pacientes.
P. Recalca siempre que el cáncer tiene muchos apellidos, que no se puede hablar en singular de la enfermedad, ¿qué papel juega la oncología de precisión?
R. En lo que llevamos de siglo XXI se han desarrollado tres tipos nuevos de terapias. La medicina de precisión o terapias personalizadas, la inmunoterapia y las células CAR-T. La medicina de precisión consiste en generar inhibidores selectivos contra dianas que participan en la iniciación o progresión de los distintos tipos de cáncer. Ya existen fármacos selectivos contra unas 25-30 dianas. El problema de estos fármacos es que aparecen resistencias relativamente pronto, lo que limita su utilidad clínica. Además, la medicina de precisión tiene otro importante reto y es que, hoy en día, ya conocemos más de 500 genes involucrados en el cáncer. Si solo tenemos fármacos selectivos contra 25-30 dianas mutadas en cáncer, se puede hacer una idea de lo que le queda a esta terapia para poder llegar a todos los enfermos oncológicos.
P. Decía anteriormente que las resistencias aparecen pronto, ¿en qué tiempo?
R. En el caso de los inhibidores de KRAS, las resistencias aparecen en menos de un año y, en la mayoría de los casos, aún no se conocen qué mecanismos inducen estas resistencias. Nosotros hemos estudiado este problema en modelos experimentales de ratón que reproducen muy fielmente los tumores humanos. En estos modelos experimentales, las resistencias aparecen mucho antes, haciéndose todos los tumores resistentes en tres meses. Ahora bien, cuando eliminamos el oncogén KRAS mediante la manipulación del genoma del ratón, los tumores desaparecen completamente y no vuelven a aparecer las resistencias. Esto sugiere que, con inhibidores más potentes, que consigan acercarse a una inhibición completa de los oncogenes KRAS, quizás se pueda, al menos, reducir la incidencia de estas resistencias. Dado el interés despertado por estos inhibidores en toda la industria farmacéutica, esperemos que esto pueda ser una realidad más pronto que tarde.
P. Volviendo a las terapias…
R. Otro tipo desarrollada en la última década es lo que conocemos con el nombre genérico de inmunoterapia, una terapia que ha tenido un mayor impacto en la clínica que la medicina de precisión, pero que también tiene sus limitaciones. Está basada en el uso de anticuerpos monoclonales que inhiben el sistema PDL1/PD1, responsable de la inhibición de nuestro sistema inmune, permitiendo de esta forma a las células tumorales escapar de nuestro sistema inmunológico. Por razones que aún no se conocen bien del todo, este tipo de terapia funciona mejor en melanomas y en tumores de pulmón y vejiga, entre otros. Y tiene dos limitaciones: el precio y la ausencia de biomarcadores fiables. El primer problema está ya resuelto en lo que al paciente se refiere, pues la Seguridad Social cubre los costes. El segundo aún no. Esto hace que los oncólogos no sepan a priori qué paciente va a responder al tratamiento. Además, ya se están detectando resistencias, aunque afortunadamente su aparición es más tardía y menos frecuente que con la medicina de precisión. Y los ensayos clínicos con otros sistemas de inhibición del sistema inmune no han funcionado. Por lo tanto, las opciones de poder seguir expandiendo este tipo de terapia han quedado un tanto limitadas, al menos por el momento.
Por último, está la terapia basada en las células CAR-T y se debe al tesón de un investigador americano, el Dr. Carl June, que tras muchos años de esfuerzo ha podido demostrar la utilidad clínica de sus ideas. Por el momento, solo es aplicable a tumores de células hematopoyéticas, es decir, tumores de la sangre como leucemias o linfomas. Además, en este caso, no estamos hablando de un fármaco, al menos por el momento, sino de un procedimiento en el que los linfocitos T del paciente son modificados genéticamente para que reconozcan proteínas expresadas en las células tumorales y puedan eliminarlas. Esto implica que cada paciente necesita de un procedimiento individual muy costoso. De hecho, el precio de esta terapia está por encima de los 300.000 euros, pero los resultados son fantásticos, especialmente en tumores pediátricos. Por ejemplo, en el Hospital La Paz, el Dr. Antonio Pérez, jefe de servicio de oncología pediátrica y también financiado por la Fundación CRIS, ha conseguido salvar a muchos niños con este tipo de tumores de la sangre. El principal reto es poder preparar células T genéticamente manipuladas que sirvan para varios pacientes, lo cual siempre tiene la dificultad del rechazo inmunológico. Si una preparación de células CAR-T pudiera aplicarse a 10 pacientes distintos, su precio disminuiría proporcionalmente, haciéndolo más fácilmente aplicable más allá de los ensayos clínicos como se está haciendo ahora. El reto de poder utilizar esta terapia contra tumores sólidos es mucho más complejo y me temo que tardará bastante tiempo en poder llegar a ser una realidad.
P. Estas son las principales estrategias que marcan ya el tratamiento contra el cáncer, ¿qué otras se verán en el futuro?
R. Sí e irán mejorando. Ahora se habla, gracias a la pandemia del coronavirus, de la posibilidad de generar las mal llamadas vacunas de ARN mensajero, el descubrimiento de Katalin Karikó. Esta idea consiste en expresar grandes cantidades de epítopos específicos presentes en las células tumorales, como por ejemplo, el epítopo de la mutación de KRAS, y estimular al sistema inmune del paciente para que ataque selectivamente las células tumores que expresan este epítopo. Otros avances pueden venir de la mano de la nueva química de degradación. Hoy en día, los fármacos en la medicina de precisión simplemente inhiben las dianas mutadas, pero no las destruyen. La posibilidad de generar moléculas capaces de degradar sus respectivas dianas, sin duda, producirá toda una generación de fármacos más potentes que quizás ayuden a eliminar o reducir las resistencias comentadas anteriormente.
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