Mariano Barbacid: “La pandemia ha servido para demostrar el valor de la ciencia”

El reconocido bioquímico se conforma con que se haga realidad “la decepcionante” subida del 7,5% del gasto público en I+D que contempla el Presupuesto y lamenta los pocos avances en la lucha contra el cáncer de páncreas

Mariano Barbacid, bioquímico, fundador, exdirector e investigador del CNIO.Juan Lázaro

El reconocido bioquímico Mariano Barbacid (Madrid, 1949) da nuevos pasos en sus investigaciones oncológicas. Si bien en 2019 anunciaba que su equipo había conseguido eliminar por primera vez el cáncer de páncreas en ratones modificados genéticamente (impensable aún en humanos), este año ha descubierto la razón del fracaso de los fármacos contra tumores causados por mutaciones KRAS, oncogenes causantes de más del 20% de esta enfermedad, sobre todo de pulmón y páncreas. El fundador y exdirector del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) relata en esta entrevista realizada por correo electrónico que ha mantenido su actividad investigadora pese a la pandemia.

R. ¿Cuál ha sido el hallazgo sobre los cánceres causados por mutaciones KRAS?

R. Hasta 2013 se pensaba que la forma mutada de KRAS no podía ser abordada farmacológicamente. Fue entonces cuando el profesor Kevan Shokat, de la Universidad de San Francisco, descubrió una pequeña hendidura en la estructura de la proteína que permitía ubicar un posible inhibidor. La hendidura es tan pequeña que para que dicho inhibidor pudiera interferir con la función de KRAS era necesario que se uniera de forma estable, lo que en química llamamos un enlace covalente. Solo un aminoácido, la cisteína, tiene esta capacidad de formar enlaces covalentes. Es por ello que los primeros inhibidores de KRAS que serán aprobados en un futuro muy próximo por la FDA, sotorasib (Amgen) y adagrasib (Mirati), solo son activos contra tumores que tienen esta mutación ­KRASG12C. Todas las otras formas siguen siendo inabordables farmacológicamente. La buena noticia es que esta mutación es una de las más frecuentes entre fumadores, por lo que un porcentaje relativamente alto de pacientes con cáncer de pulmón podrá beneficiarse de estos descubrimientos.

Los inhibidores de KRAS que aprobará la FDA en un futuro próximo beneficiarán a pacientes con cáncer de pulmón por mutación KRASG12C

R. Cuando dice que su equipo ha demostrado que la actividad terapéutica resultante de la eliminación de RAF1 se debe a la inhibición de su actividad antiapoptótica, ¿a qué se refiere?

R. RAF1 es una enzima, una quinasa. Todo el mundo asumía que su papel en cáncer era a través de su actividad quinasa. Un estudio de nuestro laboratorio que aparece en febrero en la revista Cancer Cell demuestra que no es así, que el efecto antitumoral observado al eliminar RAF1 no se debe a la eliminación de su actividad quinasa, sino a otra actividad menos conocida, que es su capacidad de inhibir la muerte celular, es decir, la apoptosis. Es por ello que los inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 desarrollados estos últimos años han fracasado en ensayos clínicos.

R. Si los inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 no funcionan, ¿cuál será ahora la estrategia a seguir por la industria farmacéutica?

R. En los últimos años se han producido importantes avances en lo que denominamos química de degradación, es decir, el desarrollo de compuestos que, en lugar de inhibir las dianas correspondientes, las degradan. Esta aproximación farmacológica sería lo más parecido a lo que hemos conseguido nosotros eliminando la expresión de dianas como RAF1 o el propio KRAS mediante la manipulación genética del ratón. Aunque no es el único camino a seguir, sí que creo que va a ser el más productivo.

R. ¿Se dejarán de fabricar y lanzar al mercado fármacos inhibidores de esos distintos oncogenes efectores de KRAS?

R. Las grandes farmacéuticas suelen tener mucha inercia y no les es fácil cambiar de estrategia. Ahora están centrando sus esfuerzos en buscar combinaciones entre los inhibidores de los efectores de KRAS con inhibidores de otras rutas más o menos relacionadas con KRAS. Ya existen docenas de ensayos clínicos que siguen esta estrategia, aunque hasta el momento no han dado resultados significativos.

R. Afirma que el diseño de degrons es un área en auge en medicina de precisión. ¿En qué consiste? ¿Se estudia solo en estos tipos de cáncer o también en otras áreas?

R. Son moléculas con dos cabezas funcionales: una se une a la diana que se quiere destruir y la otra a una ligasa (tenemos más de 600 en nuestro organismo), cuya función fisiológica es la destrucción de proteínas. El degron lo que hace es aproximar la ligasa a la diana para que la destruya. Me consta que ya hay degrons en ensayos clínicos contra receptores de hormonas para el tratamiento de cáncer de mama, pero desconozco si se están usando para otras enfermedades.

Ya hay degrons en ensayos clínicos contra receptores de hormonas para el tratamiento de tumores de mama

R. ¿Cuándo se podrán beneficiar los pacientes de esta nueva estrategia terapéutica? ¿Cuáles serán los costes de su abordaje?

R. No le puedo decir. Dependerá de los resultados, tanto en preclínica como en ensayos clínicos, así como de los avances que se vayan produciendo en esta área que es todavía muy joven. Los costes serán los mismos que el desarrollo de los inhibidores. Afortunadamente, la síntesis química es relativamente barata.

R. ¿Hay avances en el de páncreas?

R. Desgraciadamente, no se han producido avances significativos en el tratamiento en los últimos 30 años. Tanto la incidencia [más de 4.000 casos al año] como la supervivencia [5%] se han mantenido básicamente constantes durante este periodo de tiempo.

R. ¿Cómo puede dar ánimos a los pacientes? ¿Cuáles han sido los avances terapéuticos más importantes en los últimos años?

R. Por supuesto que se les puede dar ánimos. Una norma básica de comportamiento es que, para valorar lo que tenemos, hay que pensar cómo nos sentiríamos si nos lo quitaran. Si ahora retrocediéramos tan solo 20 años, solo tendríamos la quimioterapia. No habría ni terapias personalizadas ni inmunoterapia. Todos estos avances han tenido lugar en lo que llevamos de siglo. También es importante que los medios de comunicación se esfuercen en hacer comprender a la sociedad que el cáncer, a pesar de su designación en singular, es un conjunto de más de cien enfermedades distintas, incluso más de 30 o 40, solo contando los cánceres más comunes. No conozco a nadie que confunda la gripe con el sarampión o con el cólera y todas ellas son enfermedades infecciosas. En cambio, parece que uno tiene que ser un erudito para saber que hay múltiples tipos de cáncer de pulmón, de leucemias o de mama. En fin, llevará tiempo, pero no es lo mismo creer que se está luchando contra una sola enfermedad que contra más de cien distintas.

Juan Lázaro

R. Los oncólogos advierten del retraso diagnóstico del cáncer por el Covid, ¿qué efectos tendrá?

R. Desgraciadamente, aumentarán los fallecimientos por esta causa. Dejando a un lado todos los avances que se puedan producir en los tratamientos oncológicos, el hecho cierto es que si un cáncer se diagnostica antes de que se extienda, de que metastatice, es curable mediante una intervención quirúrgica. Después, es ya mucho más difícil.

R. Y en la investigación, ¿cuál es el impacto?

R. El Covid ha retrasado la investigación en general, no solo contra el cáncer, pero es algo que podemos asumir. No creo que repercuta demasiado en el medio o largo plazo.

R. ¿Qué medidas sugiere para el impulso de la ciencia?

R. Esto requeriría otra entrevista. Personalmente, me conformaría con que se hiciera realidad el incremento que aparece en los Presupuestos, que a pesar de tratarse de un decepcionante 7,5% (frente al casi 50% de reducción sufrido durante la pasada década), será más que bienvenido, siempre que llegue a los investigadores y no se difumine por los entramados de la Administración y al final se quede en agua de borrajas.

R. ¿Cuál es la contribución de los investigadores españoles en la lucha contra el cáncer?

R. Esta es una pregunta que debería de hacerle a un historiador o, al menos, a alguien dedicado al análisis bibliográfico. Pero, curiosamente, ha llegado a mis manos recientemente un ranking de investigadores españoles a escala mundial en base a su índice de impacto, un criterio del que podemos decir, parafraseando a la democracia, que es el menos malo de los sistemas. Bien, pues de acuerdo con este ranking, de los 15 investigadores que lo encabezan, nueve trabajan en cáncer.

R. ¿Qué opina sobre la gestión de la pandemia?

R. La pandemia ha servido para demostrar el valor de la ciencia. Conocer el virus, el proceso de infección y poder desarrollar una vacuna efectiva, todo en menos de un año, es algo que hubiera parecido ciencia ficción hace solo una década. Respecto a la gestión, ha sido, está siendo y seguramente seguirá siendo claramente mejorable.