Una investigación liderada por dos científicas españolas busca nuevas dianas terapéuticas contra la tuberculosis multirresistente
Las investigadoras del Cembio prueban fármacos no antibióticos ya autorizados en el mercado. Es la infección más mortífera, con 1,25 millones de decesos global
Para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la tuberculosis multirresistente es aún una crisis de salud pública y una amenaza para la seguridad sanitaria. En 2023, último dato disponible, de los 10,8 millones de casos reportados a escala global, 400.000 no respondían a los antibióticos y solo dos de cada cinco tuvo acceso a un tratamiento, cifra el organismo. Ese año fallecieron 1,25 millones de personas por este motivo y la enfermedad volvió a ser la principal causa de deceso mundial provocada por un patógeno infeccioso tras tres años en los que reinaba la covid.
Y pese a que la incidencia es mayor en la India, el sudeste asiático y África, el alza de los viajes internacionales hace que se produzcan brotes en Estados Unidos o Europa. El caso más reciente de contagio conocido públicamente es el del futbolista español Lucas Pérez, exjugador del PSV Eindhoven (Países Bajos), y que está en proceso de recuperación en España.
Ante esta problemática global, las investigadoras del Centro de Metabolómica y Bioanálisis (Cembio), de la Universidad CEU San Pablo, Carolina González Riaño y Belen Fernández Requena, llevan a cabo una estrategia de reposicionamiento de fármacos. Es decir, analizan medicamentos ya aprobados y comercializados en el mercado, que no son antibióticos –adelantan–, para combatir la farmacorresistencia a la rifampicina, el inhibidor más usado como tratamiento, o a su combinación con la isoniazida y la pirazinamida.
En España se registran solo 8,2 casos por cada 100.000 habitantes pero subieron un 7% en el último año
Lo que quieren evitar es que se recurra a las tetraciclinas, los fármacos de segunda generación que se recetan cuando no funcionan los de primera, porque son más pesadas y tienen más efectos secundarios, indica González Riaño. “Utilizamos la técnica de la metabolómica y la lipidómica para realizar este estudio multiplataforma no dirigido con 20 ratones control y 40 infectados por tuberculosis para ver potenciales rutas metabólicas que nos ayuden a entender el mecanismo de infección de la bacteria y mediante el mismo encontrar posibles dianas terapéuticas”, cuenta.
Las investigadoras, bajo la dirección de Coral Barbas, directora del Cembio, están en la fase de análisis y esperan publicar los resultados a finales de este año. “Usamos cromatografía de gases, de líquidos y electroforesis capilar acoplado a espectrometría de masas. Así ampliamos el mayor rango posible de detección para cubrir todos los frentes y ver los cambios metabólicos que puedan darse”, prosigue. Fernández Requena añade que están viendo más cambios en la clase de lípidos llamados esfingolípidos. “Están muy involucrados en procesos de señalización celular y de inflamación”, apostilla. Para González Riaño, lo más difícil es saber dónde se ataca. “A la bacteria, al punto de anclaje, al mecanismo a través del cual logra infectar a la célula porque aún no se sabe el punto por donde entra y cómo se genera; es complejo, como en el resto de las infecciones”, dice.
Reservorios y coinfección
Además, recuerda que el granuloma que también genera en el pulmón no permanece estático, actúa como reservorio y se mantiene latente, activo. Por ejemplo, en EE UU se calcula que 12 millones de individuos la tiene aparentemente inactiva. “Son muchos los mecanismos que están implicados y abordar el punto, dar con esa diana, es lo más complicado por las modificaciones metabólicas y lipídicas que estamos viendo al probar con una ruta u otra”, recalca.
El proyecto comenzó en 2019 y está financiado con 200.000 dólares (unos 175.000 euros) por el National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos, en colaboración con el Cembio y el AfricaHealth Research Institute (AHRI) de Sudáfrica. “Nosotros ponemos la técnica ómica, la metabolómica y la lipidómica, que puede aplicarse a distintas patologías, y toda la plataforma analítica. Y ellos, [el NIH y el AHRI], nos proporcionan muestras [que vienen de Sudáfrica], un punto de vista clínico, diferentes técnicas analíticas, cultivos celulares, áreas de farmacología; cada uno aporta desde su área de especialización”, detalla González Riaño.
El aumento de los viajes internacionales hace que se reporten brotes en países con baja incidencia
Otra de las preocupaciones es la coinfección con VIH. De hecho, de los 1,25 millones de personas fallecidas hace dos años, 161.000 padecían este virus de inmunodeficiencia humana. “Como el VIH lo que hace es inmunodeprimirte y tu cuerpo no tiene la capacidad de defenderse contra otras patrologías, la tuberculosis, por su naturaleza oportunista, se mete dentro y aprovecha ese sistema inmunológico debilitado para atacar también”, explica Fernández Requena. En su tesis, esta científica aplica la metabolómica y la lipidómica en otras enfermedades infecciosas como la hepatitis C, VIH y leishmaniasis.
En España, la incidencia es baja, unos 4.000 nuevos casos cada año –8,2 casos por 100.000 habitantes–, pero subió un 7% en el último ejercicio, según la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (Separ). Galicia, País Vasco y Cataluña son las comunidades con mayor prevalencia. “Por el estilo de vida. Como hace más fresquito, la gente hace más vida en el interior, en espacios cerrados; se contagia por vía aérea como la covid”, expone González Riaño.
Incluso, desde 2022 un brote afecta a más de 25 personas en Barcelona y su área metropolitana. En tanto, País Vasco reintrodujo la vacuna en 2023 en menores de cinco años con factores de riesgo tras suspenderla en 2013, y es la única autonomía que la incluye en su calendario vacunal.
El Objetivo de OMS a 2035 es disminuir la incidencia global un 90% y la mortalidad en un 95%. Sin embargo, el diagnóstico temprano y el acceso a las terapias sigue siendo un reto. El organismo calcula una inversión anual de 22.000 millones de dólares (unos 17.500 millones de euros) para su prevención. “Buscamos ayudar y mejorar el mundo. Que lo que hagamos sirva, aunque sea un poquito”, concluye Fernández Requena.
Un atlas de lípidos
A raíz del estudio, las investigadoras del Cembio acaban de publicar un atlas de lípidos pulmonares denominado LiLA (lipid lung-based ATLAS), una base de datos de libre acceso con más de 700 referencias que se puede utilizar no solo para comprender su papel en la tuberculosis, sino también en otro tipo de enfermedades como el cáncer de pulmón o la fibrosis pulmonar. Además, será clave para futuras estrategias terapéuticas y de detección.
“Son moléculas que están muy involucradas en toda la respuesta inmune del hospedador, en el mecanismo de infección del patógeno, en el huésped, e incluso en toda la cubierta de la bacteria de la tuberculosis”, expone Carolina González Riaño. Y agrega: “Si [los investigadores]cuantifican en su patología el nivel de lípidos y lo comparan con esta librería de referencia, se pueden ver los cambios que se producen. Ha sido un reto cuantificarlos, pero es como verdaderamente sirve a la comunidad científica”.
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