Jens Juul Holst: “El precio de los medicamentos contra la obesidad y la diabetes será mucho más barato muy pronto”
El investigador danés es considerado uno de los padres del Ozempic por su contribución al desarrollo de ese fármaco. Tras ser reconocido en 2024 con el Princesa de Asturias, acaba de recibir el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA
Jens Juul Holst (Copenhagen, 1945) fue uno de los investigadores clave en el descubrimiento del papel que el GLP-1 (una hormona que se produce en el intestino tras la ingesta de alimentos) desempeña en la producción de insulina y en la regulación de los niveles de azúcar en la sangre, lo que ha permitido el desarrollo de un nuevo arsenal de fármacos contra la obesidad y la diabetes, entre ellos Ozempic o Mounjaro.
El médico danés, que recibió recientemente el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina por su contribución a este avance -junto a Daniel Joshua Drucker, Joel Habener y Svetlana Mojsov-, conversa con CincoDías por videollamada sobre las implicaciones del hallazgo.
P. ¿Cuáles fueron los principales obstáculos a los que se enfrentó en su investigación de esta hormona?
R. Venía de cirugía y gastroenterología, y cuando asistí a un congreso de endocrinología en los años setenta, algunos endocrinólogos británicos me preguntaron amablemente qué investigaba. Cuando les dije que estudiaba péptidos intestinales, se alejaron diciendo que mi investigación en el intestino les parecía algo repulsivo. Este campo de investigación no era respetado en ese entonces. Solo fue cuando avanzamos un poco más en nuestra investigación con el nuevo péptido y resultó que también inhibía la secreción de glucagón cuando se vio que era interesante.
P. ¿Estaba en contacto con otros investigadores que buscaban lo mismo que usted?
R. Sí, sí, nos reuníamos en congresos. Había otras personas tan locas como nosotros que estaban interesadas en esto. No muchas, pero existían. Stephen Bloom en Londres, con quien manteníamos una relación amistosa, aunque competitiva. También Pauline K. Lund, que trabajaba en Boston y había investigado el proglucagón en peces, lo que facilitaba su aislamiento. Sabíamos que Joel Habener también estaba trabajando en esto, y su laboratorio contribuyó con descubrimientos importantes sobre la estructura del proglucagón en mamíferos tras la publicación del artículo de Graham Bell en 1983 en el que propuso una secuencia de codificación para el proglucagón. También conocíamos a Svetlana Mojsov, por supuesto, porque nos encontrábamos en congresos y presentábamos nuestros diferentes resultados.
P. ¿Cuánto tiempo pasó para ver las primeras aplicaciones médicas?
R. Como soy danés, fue natural para mí acercarme a Novo Nordisk. Ya teníamos una relación muy cercana desde los años setenta y habíamos estado trabajando juntos desde entonces. Así que tomé mi bicicleta y fui y les conté todo lo que habíamos hecho, aunque inicialmente no estaban muy interesados. Pero después del artículo que publicamos en 1993 junto con Michael Nauck, donde demostramos los efectos del GLP-1, se dieron cuenta de que quizás esto era interesante después de todo, y comenzaron un programa que llevó al desarrollo de la liraglutida, o como se conoció comercialmente, Victoza. Fue un medicamento de primera generación, que era de uso diario. Podrías llamarlo un precursor de Ozempic.
Se estudia el uso de tirzepatida y semaglutida contra adicciones como el alcohol, ya ya está aprobado frente al riesgo cardiovascular
P. ¿Tuvo algún rol activo en el desarrollo de Ozempic?
R. Me convertí en consultor de Novo Nordisk en 1992 y trabajé con ellos durante todo el proceso y, de hecho, todavía consulto con ellos de vez en cuando. Tuve la suerte de estar en el equipo trabajando con estos péptidos, y particularmente en el equipo que desarrolló la semaglutida [el principio activo de Ozempic] un poco más tarde. Fue realmente uno de los proyectos más emocionantes en los que he estado involucrado en mi vida.
P. ¿Cómo valora el impacto de estos medicamentos?
R. Hay varias cosas extremadamente importantes. En los ensayos de registro para tirzepatida, más de la mitad de las personas con diabetes tipo 2 lograron niveles de hemoglobina A1c por debajo de 5,7%. Eso son niveles completamente normales. Esto significa que puedes inducir la remisión de la diabetes con estos medicamentos, al menos en más de la mitad de los pacientes. Eso nunca había sido posible antes, y es simplemente una sensación. Lo otro es que, tanto con tirzepatida como con semaglutida, puedes obtener pérdidas de peso del orden del 20% al 25% del peso corporal. Eso también es completamente inaudito y fantástico. Es uno de los principales avances médicos en décadas, sin duda.
P. ¿Cuál es su potencial para tratar otras enfermedades?
R. Otro punto extremadamente importante es que, en las personas tratadas, ya sea que tengan diabetes u obesidad, hay una reducción muy significativa, de al menos 20%, en el riesgo de desarrollar problemas cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio y muerte. Además, estos medicamentos actúan en el centro de recompensa del cerebro, inhibiendo los mecanismos de recompensa. Esto reduce la ingesta de alimentos y también tiene un efecto en la ingesta de alcohol. Hay estudios controlados en marcha sobre esta y otras adicciones, con resultados prometedores hasta ahora.
Entre el 12% y el 14% de las personas en EE UU han recibido una receta de un agonista de GLP-1; son 50 millones de personas
P. ¿Cuándo veremos estos medicamentos aprobados para estas indicaciones?
R. La indicación para adicción aún no está, pero para riesgo cardiovascular ya está aprobada para algunos medicamentos como tirzepatida y semaglutida. Estas terapias están recomendadas por las sociedades cardiológicas.
P. Y sin embargo, hay un problema de acceso.
R. Hay muchos desafíos: el precio, la producción, y también cómo organizar y financiar todo esto. Pero déjame darte otra cifra: ya se sabe que entre el 12% y el 14% de las personas en Estados Unidos han recibido una receta de un agonista de GLP-1. Eso es mucha gente, aproximadamente 50 millones de personas. Entonces, están consiguiéndolo principalmente como terapia para la obesidad. Es la obesidad la que impulsa muchos de estos problemas. Entonces, no estamos tan lejos. Principio del formulario
P. ¿Prevé una bajada de los precios en el futuro cercano?
R. Sí, absolutamente. Ya hay un biosimilar aprobado para liraglutida, que fue el primero que mencioné. Ahora puede ser producido por cualquiera, ya que ha perdido su patente. Hay numerosas plantas y fábricas en China e India que ya producen estos GLP-1, lo que significa que serán mucho más baratos muy pronto. Las implicaciones sociales y económicas serían enormes debido al alcance de estas enfermedades.
P. ¿Debería ser la obesidad catalogada como una enfermedad crónica?
R. Como médico, no es asunto mío cuánto pesa la gente o qué tan grande es. Eso es asunto de ellos. Pero me interesan las complicaciones, los cánceres, las depresiones y todo eso. Hay una lista completa de complicaciones. Ahora se sabe que de los 13 cánceres que son más frecuentes en la obesidad, la incidencia de ellos puede reducirse en 10 de esos tipos con terapia GLP-1. Esto es extremadamente importante.
P. Es decir, no está a favor ni en contra.
R. Creo que es un problema enorme porque, de repente, te adentras en la etiología de esto. Entonces, ¿cómo llegas a ser obeso? Y esa es una historia completamente diferente. Así que lo que me interesa, en lo que me enfoco, son las complicaciones. Una vez que tienes las complicaciones, entonces es un problema médico y necesitamos hacer algo al respecto. Así que es una cuestión de ¿cuánto invertirás en disminuir el riesgo de algo? Eso es un tema político, cultural o social.
P. ¿Espera que se siga agravando el problema de la obesidad en Europa?
R. Sí, creo que hay un gran riesgo. Yo sigo particularmente las cifras danesas muy de cerca. Y aunque estamos rezagados respecto a Estados Unidos, definitivamente vamos en esa dirección, creo. Es un gran problema y, como dije, es un problema sociopolítico abordar estas cuestiones. Pero en EE UU, el índice de masa corporal (IMC) promedio ha disminuido en 2024 por primera vez en mucho tiempo, coincidiendo con el 14% de los estadounidenses que han probado los GLP-1 agonistas. Y muchas personas piensan que en realidad es un reflejo del uso de estos nuevos agentes. Así que veremos. Pero es un desarrollo interesante, creo. Pero también la conciencia pública sobre el tema es enorme y no sé si todos estos consejos sobre comida y ejercicio, ya sabes, están teniendo efecto.
Hay escasez, y es desafortunado que quienes los necesitan no puedan obtenerlos porque otros, sin complicaciones, lo están usando
P. ¿Qué le parece que estos medicamentos sean prescritos en clínicas estéticas? ¿Le preocupa que la gente los tome sin necesitarlos?
R. El problema ha sido el suministro de los compuestos. Todavía hay escasez de estos medicamentos, y es desafortunado que quienes realmente los necesitan no puedan obtenerlos porque otros, sin complicaciones, los están usando. Eso debe resolverse, claro.
P. ¿Le preocupan los efectos secundarios?
R. No es peligroso, no está asociado con complicaciones terribles ni con adicción ni nada de eso. Lo único es que, si recuperas peso después de interrumpir la terapia, la recuperación es principalmente grasa. Esto desequilibra la relación entre masa grasa y masa corporal magra, lo cual es problemático. Mientras estés en terapia, debes cambiar tu estilo de vida, dieta y nivel de actividad física, lo cual es más fácil con un GLP-1 agonista. Estudios lo documentan y quienes logran hacer estos cambios pueden mantener la pérdida de peso hasta cierto punto. No debería ser un medicamento fácilmente accesible, porque se necesita la instrucción del proveedor sobre cómo manejarlo.
P. Algunas personas han reportado tener efectos secundarios duraderos.
R. No conozco otros efectos secundarios duraderos. Hay una enfermedad ocular muy rara llamada neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA), que puede causar ceguera en un ojo. Es extremadamente rara y también ocurre con la terapia de insulina. Está relacionada con la rápida restauración del metabolismo y niveles de glucosa normales. Pero es tan rara que no debería interferir con el uso de estos medicamentos.
P. Las acciones de Novo Nordisk se desplomaron en torno a un 20% a finales del año pasado tras el anuncio de que su nuevo medicamento para la obesidad, CagriSema, había obtenido peores resultados de los esperados en los estudios. ¿Qué opina?
R. Fue más una decepción porque esperaban un efecto de pérdida de peso de algo así como un 25% o más. Alcanzaron el 22,5%, que ya es un efecto enorme y es mejor que Ozempic, ¿sabes? Tanto la tirzepatida como la semaglutida, y ahora CagriSema son lo suficientemente buenos. Pueden lograr casi cualquier pérdida de peso deseada. Habrá muchos pacientes que no toleren las dosis máximas porque ya son demasiado potentes y no deberían tomarlas. Por lo tanto, serán extremadamente útiles de todas formas. Incluso sin más desarrollos. Otro que está en camino de Lilly se llama retatrutida, un agonista triple que parece tener efectos aún más fuertes sobre el peso corporal. Pero no es necesario.
